張渺
作為中華中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)藥文化分會委員，張效霞教授是在一個社交群里，看到了有關(guān)柴胡注射液的新聞。
柴胡是一種古老的中草藥，在東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》中已經(jīng)出現(xiàn)。中國華北、西北、華東等地向陽的山坡上、路邊、水岸或草叢中，時常能看到它開出的黃色小花，一簇簇連成一片。
中醫(yī)醫(yī)書記載了它“煎湯內(nèi)服”“解表退熱”的功效，也記載了“肝陽上升者忌服”“瘧非少陽經(jīng)者勿食”的警示。在抗日戰(zhàn)爭時期，它在中國被制成針劑。
2018年5月29日，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于修訂柴胡注射液說明書的公告(2018年第26號)》，要求柴胡注射液說明書增加警示語，修訂增加“不良反應(yīng)”“禁忌”“注意事項”等項目中的內(nèi)容。新加上的文字包括“禁止超功能主治用藥”和“本品不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機構(gòu)使用”等。
最重要的四個字是“兒童禁用”。
張效霞的第一反應(yīng)是“太好了”。他曾是臨床醫(yī)生，對柴胡注射液的態(tài)度一直比較謹(jǐn)慎。比起中藥注射劑，他還是更接受傳統(tǒng)的湯劑和丸劑。
傳統(tǒng)中藥沒有注射劑
在針對柴胡注射液的公告發(fā)出之前，知名藥師冀連梅就已經(jīng)察覺到一些跡象。
去年11月，藥監(jiān)局要求對生脈注射液說明書增加“新生兒、嬰幼兒禁用”“孕婦禁用”等警示語。今年4月，參麥注射液的說明書也被要求標(biāo)注“新生兒、嬰幼兒禁用”。
今年5月29日到6月12日，兩周的時間里，三種中藥注射劑的說明書修改公告相繼發(fā)布。柴胡注射液兒童禁用，雙黃連注射劑不能再給4歲以下兒童使用，丹參注射劑的“不良反應(yīng)”“禁忌”和“注意事項”里，則加入了“新生兒、嬰幼兒、孕婦禁用”等內(nèi)容。
“這說明，國家越來越重視對中藥注射劑的監(jiān)管了。”冀連梅說。一直以來，這位執(zhí)業(yè)西藥師都致力于向公眾普及安全合理用藥的知識，去年她創(chuàng)建了一個用藥咨詢的平臺，中藥注射劑是她“明確反對醫(yī)務(wù)人員給患者使用”的藥物之一。
據(jù)冀連梅解釋，中藥注射劑往往來源復(fù)雜，又不要求提純到單一成分，比如柴胡注射液中的糠醛、正己醛、辛烯醛、檸檬烯等多種揮發(fā)油成分容易產(chǎn)生熱原，“這是中藥注射液先天的缺陷”。
國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告數(shù)據(jù)顯示，2017年中藥不良反應(yīng)/事件報告中，注射劑所占的比例是54.6%。柴胡注射液的不良反應(yīng)大多是即發(fā)型或速發(fā)型，臨床主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心悸、胸悶、呼吸困難、呼吸急促、惡心、嘔吐、過敏(樣)反應(yīng)、皮疹、瘙癢等。嚴(yán)重時，患者甚至?xí)霈F(xiàn)過敏性休克。
這次會修訂柴胡注射液藥品說明書，是因為柴胡注射液的不良反應(yīng)報告數(shù)量呈增長趨勢。
其中，有關(guān)兒童的嚴(yán)重報告較多。“為保證兒童的用藥安全，提出相關(guān)監(jiān)管措施。”
長期以來，柴胡注射液的藥品說明書中只有成人的用法用量，缺乏系統(tǒng)的兒童用藥研究證據(jù)。
柴胡注射液誕生于特定歷史背景下，它的臨床安全性和有效性證據(jù)，都需要進一步確證和完善。
事實上，柴胡注射液是我國第一個中藥注射劑。在將近80年的使用過程中，它一直被當(dāng)作感冒退燒的特效藥。
1939年，八路軍太行山根據(jù)地被多重封鎖，缺少足夠的治療流感和瘧疾的奎寧和阿司匹林等藥物。附近的山上生長著大量柴胡，在這種情況下，一二九師的醫(yī)務(wù)人員上山采集柴胡，制成湯劑或膏劑給患者使用。這支部隊是《亮劍》中李云龍所屬部隊的原型。
時任第十八集團軍一二九師衛(wèi)生部部長的錢信忠建議，將柴胡進行蒸餾提取制成針劑，根據(jù)地制藥廠研究室主任韓剛和李昕等人，便開始設(shè)計方案。第二年，在韓剛的帶領(lǐng)下，醫(yī)務(wù)人員和研究者將柴胡蒸餾提純，制成了供肌肉注射的中藥注射劑。當(dāng)時，根據(jù)地的藥廠每月要生產(chǎn)10萬盒左右柴胡注射液，才能滿足部隊的需求。
1954年，當(dāng)初研發(fā)柴胡注射液的利華制藥廠演變?yōu)槲錆h制藥廠，開始對柴胡注射液進行進一步的研究和臨床應(yīng)用。柴胡注射液成為我國工業(yè)化生產(chǎn)的第一種中藥注射劑，被大規(guī)模生產(chǎn)。
“上個世紀(jì)80年代、90年代初，開展了一個‘中醫(yī)治療急癥’的活動。人們一直說中醫(yī)是‘慢郎中’，治不了急癥。那時候還沒有藥監(jiān)局，各省就開始推動中藥注射劑的研究、發(fā)展和使用。”張效霞對中國青年報·中青在線記者說。
如今他在山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)文獻研究所從事研究工作，曾在一篇文章中詳細梳理了柴胡注射液的發(fā)展歷程。
“傳統(tǒng)的中醫(yī)概念里，從來都沒有注射劑。”這位入行33年的老中醫(yī)說。
“既危險又不負(fù)責(zé)任”
在張效霞看來，給藥途徑的原則是能口服就不要肌肉注射，能肌肉注射就不要靜脈注射，需要根據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格掌握，按照病情的嚴(yán)重和緊急程度遞進。尤其是靜脈注射，藥物會直接進入血管。而中藥注射劑往往成分復(fù)雜，“純度不夠”，臨床上的濫用“既危險又不負(fù)責(zé)任”。
“未來的管控應(yīng)該更嚴(yán)。”張效霞說。據(jù)他了解，基層醫(yī)院的醫(yī)生使用中藥注射劑，提成的比例是百分之三十到百分之五十。
一家咨詢機構(gòu)發(fā)布的中國中藥注射劑行業(yè)市場運營態(tài)勢及發(fā)展前景預(yù)測報告顯示，2015年，中藥注射劑銷售規(guī)模是882億元，有140多個品種共1252個批文。某醫(yī)療公眾號總結(jié)了2013~2014年縣域等級醫(yī)院藥品銷售份額和增長情況前15名，其中6種是中藥注射劑。
在冀連梅創(chuàng)建的用藥咨詢平臺上，也有許多家長提交了關(guān)于柴胡注射液過敏反應(yīng)的咨詢案例。她注意到，這些案例一半以上都發(fā)生在鄉(xiāng)、鎮(zhèn)一級的衛(wèi)生所，或偏遠的小城市。有個1歲的男孩發(fā)燒，醫(yī)生開出來的藥單里包括熱毒寧、利巴韋林和柴胡注射劑。冀連梅認(rèn)為這都是“不該給兒童使用的藥”。
據(jù)冀連梅所知，北京兒童醫(yī)院等幾家公立三甲醫(yī)院藥房里，幾乎沒有中藥注射劑，醫(yī)務(wù)人員通常不會開中藥注射劑給患者。去年，人力資源和社會保障部最新公布的醫(yī)保藥品目錄中，清開靈、喜炎平、雙黃連、魚腥草等26種常見的中藥注射劑，被限定為只能在2級以上醫(yī)院使用才能報銷。
冀連梅推測，“目錄”中的“限制”或許是考慮到大醫(yī)院的醫(yī)生更專業(yè)，不容易出現(xiàn)藥物濫用的情況。即便是在用藥過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)，大醫(yī)院“搶救能力強”。
“這同樣是為了限制中藥注射劑在基層醫(yī)院、診所的濫用。”冀連梅說。
基層醫(yī)院對注射劑的濫用，并不僅限于中藥注射劑。自2012年起，為了抑制超級耐藥細菌的出現(xiàn)，世界衛(wèi)生組織呼吁在全球范圍內(nèi)控制抗生素濫用。中國推出的舉措當(dāng)中，有對基層醫(yī)院、村衛(wèi)生室乃至個體診所的輸液限制，許多醫(yī)院都取消了輸液室。
同一時期，中藥注射劑被認(rèn)為是無毒副作用的“靈藥”，在一些文章中被描述為“逐漸消除了普通消費者對抗生素的依賴”。
近3年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告里，中藥注射劑同期增長率呈下降趨勢。
“然而中藥注射劑的主要風(fēng)險與其他注射劑基本一致，臨床所呈現(xiàn)的風(fēng)險特點是注射劑共有的。”中藥注射劑的臨床使用量“居高不下”，這是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)增加的原因之一。此外，對中藥注射劑的使用還存在“超說明書適應(yīng)癥、不謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥、未嚴(yán)格遵從臨床操作規(guī)程使用”等情況，這也增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。
“尚不明確”的東西需要搞清楚
一般而言，兒童處于特殊生理發(fā)育階段，對注射劑耐受程度低，更容易發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。當(dāng)孩子患病時，家長“治病心切”，也更傾向于要求醫(yī)生“打針”。然而，這背離了“注射劑用于搶救危重病人的初衷”。
《中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報》2010年12月發(fā)表的一篇論文中，收錄了83篇相關(guān)文獻中203個柴胡注射液的不良反應(yīng)或不良事件。其中，患者年齡最大的65歲，最小的只有3個月。
其他中藥注射劑也曾出現(xiàn)過致死的例子。2006年，武漢一名3歲女孩在靜脈滴注魚腥草注射液時產(chǎn)生過敏性休克并死亡。
“使用中藥注射劑前應(yīng)仔細詢問過敏史，過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。使用過程中應(yīng)加強用藥監(jiān)護，密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開始30分鐘。發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。”藥監(jiān)局表示。
一位廣西網(wǎng)友在微博中回憶，自己上高中時感冒一直未好，在當(dāng)?shù)貗D幼保健院，她頭一次聽說雙黃連“也能輸液”。
她記得雙黃連注射液沿著透明的輸液管流進她的血管。等大半瓶藥都輸進去之后，她覺得身上瘙癢，直到癢得受不了叫來醫(yī)生，才確認(rèn)是藥物過敏。
“以前沒吃過雙黃連，不知道自己過敏。”她對中國青年報·中青在線記者回憶。
青霉素等抗生素注射前需要先進行皮試，中藥注射劑在使用前，除了患者自述，并沒有其他已經(jīng)形成程序的、確認(rèn)是否過敏的機制。
為了監(jiān)測中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件，相關(guān)部門建立了日監(jiān)測、周匯總、季度匯總與年度匯總制度，“強化中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測，基于監(jiān)測數(shù)據(jù)及時開展分析評價工作”。近5年來，針對不良反應(yīng)報告數(shù)量較多的中藥注射劑，相關(guān)部門采取的措施是“要求完善說明書”等措施以“控制風(fēng)險”。目前藥監(jiān)局通過通告或其他方式修改的藥品說明書里，已經(jīng)覆蓋了中藥注射劑藥品不良反應(yīng)報告排名前30的品種。
在張效霞看來，藥監(jiān)局對中藥注射液嚴(yán)格管理，反而可以規(guī)范中醫(yī)藥的發(fā)展，把很多“尚不明確”的東西搞清楚。
冀連梅也抱著同樣的想法。“我并不反對中醫(yī)。”她對中國青年報·中青在線記者說，“藥監(jiān)部門按照審批化學(xué)藥注射液的標(biāo)準(zhǔn)審批中藥注射液，才是科學(xué)的態(tài)度，中藥才能有進步的空間。”
她舉了青蒿素的例子。這種藥品的研發(fā)源自東晉葛洪《肘后備急方》。用冀連梅的話說，從青蒿中提取青蒿素所使用的提純、制藥手段并非專屬于西醫(yī)，而是“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)”，無須將中西醫(yī)劃成涇渭分明的兩端。這樣的藥品，才是真正“療效確切、質(zhì)量可控的現(xiàn)代藥品”。
“這是中藥注射液的唯一出路。”冀連梅說。
(中國青年報·中青在線記者 張渺)
